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Maladies lysosomales: toutes différentes?

Pourquoi deux patients atteints de la même maladie lysosomale peuvent-ils développer des symptômes si différents? Quelques pistes d'explication…

La plupart des maladies lysosomales sont provoquées par la mutation d'un gène essentiel pour produire une enzyme lysosomale. Or, un gène peut être modifié ou muté de plusieurs façons, ce qui peut donner lieu à différentes formes de la même pathologie. Comment, dès lors, déterminer la forme que prendra la maladie lorsqu'elle est diagnostiquée à un stade précoce? Pour ce faire, il faut identifier les symptômes caractéristiques d'une mutation génétique donnée. Et donc comparer la manière dont la maladie se manifeste chez un certain nombre de patients présentant la même mutation. Mais dans le cas des maladies lysosomales, ce n’est pas aussi simple! Ces maladies sont rares et cette comparaison est souvent difficilement réalisable.

"Profilage" des mutations

Pour la maladie de Gaucher, certaines mutations spécifiques permettent de déterminer si les patients développeront une atteinte neurologique ou non. "La maladie de Gaucher est la plus fréquente des maladies lysosomales. Il a donc été possible de faire le lien entre des mutations et certains symptômes", explique le Dr Dominique Roland, métabolicienne au sein du Centre de référence des maladies métaboliques de l'Institut de pathologie et de génétique (IPG). Dans le cas de la maladie de Fabry, en revanche, ce genre de "profilage" est difficilement réalisable. Non seulement il existe moins de patients, mais en plus les mutations conduisant à la maladie sont beaucoup plus nombreuses.

Enquêtes familiales et activité enzymatique

Quand une personne est porteuse d'une mutation inconnue, les médecins peuvent estimer l'évolution de la maladie d'autres manières. "Une enquête familiale peut parfois offrir de précieux indices", explique le Dr Roland. "Une approche particulièrement adaptée aux patients atteints de la maladie de Fabry. Les mutations à l'origine de cette pathologie sont en effet souvent spécifiques à une seule famille." Il est aussi parfois possible de déterminer à partir de certaines mutations si le patient produit une enzyme totalement inactive ou s'il bénéficie d'une activité enzymatique résiduelle. "En règle générale, les personnes qui disposent d'une enzyme un tant soit peu active développeront des symptômes moins sévères et de manière plus tardive", souligne Dominique Roland.

De la génétique au fonctionnement cellulaire

Attention, la génétique ne permet pas d'expliquer toutes les variations d'une maladie lysosomale! "De nombreux autres facteurs entrent en jeu et certains mécanismes restent incompris", précise Dr Roland. Ces facteurs peuvent être liés à l'hygiène de vie mais pas uniquement. En perturbant le fonctionnement des lysosomes, les maladies lysosomales chamboulent aussi celui des cellules dans leur ensemble. Des réactions en cascade qui, à l'heure actuelle, posent encore de nombreuses questions. Mieux les comprendre permettra d'améliorer le pronostic de l'évolution de ces pathologies et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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